中药配方颗粒：历史、现状及“后试点时代”的发展展望
发布时间：
2022-03-21
来源：
百草药源
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2022-03-21
来源：
百草药源
中药配方颗粒：历史、现状及“后试点时代”的发展展望
路露 施钧瀚 侯富国 王小鹏 谢梦迪 岳佑凇 桂新景 李学林 刘瑞新
（河南中医药大学药学院 河南中医药大学第一附属医院药学部 河南省中药饮片临床应用现代化工程研究中心 河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心 河南省中药临床药学中医药重点实验室）
中药配方颗粒(dispensing granule of Chinese medicine)是在中医药理论指导下，由单味中药饮片经水提、分离、浓缩、干燥、制粒而成，按照中医临床处方调配后，可供患者冲服使用的颗粒。中药配方颗粒作为传统中药饮片具创新性的应用形式，很大程度上解决了传统中药饮片使用过程中需临时煎煮、贮存不便等问题，使中药的用药形式更易被年轻一代接受。新型冠状病毒肺炎疫情发生以来，国家主张“坚持中西医并重、中西药并用”，中医药参与救治病例治愈和症状改善者占九成，其中中药配方颗粒因产业化程度高、运输方便、组方便捷等优势在应对疫情大考时发挥了重要应急作用，而在早前的研究中也表明，中药配方颗粒在临床应用中一直占有一定的比例，医生和患者的认可度也逐渐增高。
从1993年开始至今，在近三十年的“试点时代”发展中，中药配方颗粒在质量控制方面取得了一定成果，市场占有率不断攀升，应用前景也愈加广阔，2021年2月国家药监局等多部委联合发布《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（以下简称《公告》）并于11月1日起施行，国家更是大力支持中药配方颗粒的发展，但在其快速发展过程中仍面临着许多挑战：与传统汤剂一致性仍有争议、相关政策不够完善；众多品种国家标准有待补充；已颁布国家标准中，部分品种存在不合理处需进一步改进提升等。为保障中药配方颗粒“后试点时代”的高质量快速发展，本研究查阅近四十年中药配方颗粒的相关文献资料及政策法规，回顾中药配方颗粒的发展历史、分析发展现状及存在的主要问题并对其未来发展提出建议及设想，以期为中药配方颗粒的整体发展提供政策、市场和理论等支撑。
1 中药配方颗粒发展历程
1.1 技术探索
中药配方颗粒的发展源于对传统汤剂的改革。以时间为轴，沿轴纵观中药配方颗粒的国内发展历程，可将其大致分为3个时代：“探索时代”——20世纪20年代至90年代，上海市粹华药厂对近百种常用中药作单味提取，为中药配方颗粒的诞生作最早尝试，广东邱晨波教授等、江西中医学院周异群教授等、上海中药厂张志伟工程师等也纷纷为中药配方颗粒提供思路灵感，经各种摸索尝试中药配方颗粒初具雏形；“试点时代”——20世纪90年代至21世纪20年代初，1993年江阴天江和广东一方承担国家中医药管理局提出的单味中药饮片浓缩颗粒项目，2001年国家药品监督管理局发布《中药配方颗粒质量标准研究的技术要求》由试点企业对中药配方颗粒的化学成分及质量标准等进行提升研究，在国家、企业各方支持下其发展逐渐小有规模并呼之欲出：“后试点时代”——2021年《公告》宣布11月结束试点工作，国家药品监督管理局发布的《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》从国家层面制定出台技术要求，为到来的中药配方颗粒全新时代作技术指导，技术发展步入规范化轨道。
1.2 政策发展
1.2.1 国家政策
从1987年国家提出中药饮片改革到1993年启动中药配方颗粒试点工作再到2021年结束中药配方颗粒试点工作放开市场运行，为适应其快速发展，期间不断探索更新相关法规（表1）。
表1 中药配方颗粒重要政策法规
图片
注：1)标注两者文件名称一样，但存在区别，2019年版新增标准复核技术要求，规范了规格、有效期、来源等表述。
1.2.2 地方政策
①关于医保：国家层面的医保相关文件仍有空缺，各地医保进度不一，北京市（2009年）、深圳市（2011年）、云南省（2018年）、浙江省（2018年）、湖北省（2020年）、河北省（2020年）等多地逐渐将中药配方颗粒纳入医保范围，其中浙江省是首个将中药配方颗粒作为独立药品列入地方医保范围的省份。中药配方颗粒价格普遍较中药饮片高，多省医保政策的实施为中药配方颗粒的发展点亮绿灯。②关于标准：随着中药配方颗粒试点工作的结束及部分品种国家标准的出台，各省积极出台国家标准外品种标准的意见征求及公示的相关政策，山东省（11批）、山西省（8批）、云南省（3批）等省份已公示多批标准并在持续更新，促进了行业品种标准框架的完善。
2 中药配方颗粒现状及存在问题
2.1 基本研究现状
2.1.1 化学成分研究
化学成分作为药物发挥作用的基础，相较于临床疗效和药理药效研究来说可快速直观地反映中药配方颗粒与传统饮片及中药配方颗粒单煎合并与复方汤剂共煎差异。现阶段主要利用药典方法对指标成分定性定量和指纹图谱相似性对比分析，相较于指标性成分的对比分析，通过薄层色谱法、近红外/红外光谱法、紫外光谱法、气相色谱法、超高效液相/高效液相色谱法及现代色谱质谱联用技术等不同方法建立的中药指纹图谱技术，因其可以客观反映其成分属性也已广泛应用于中药配方颗粒的化学成分检测。
2.1.2 药效学及临床疗效对比研究
中药配方颗粒与传统汤剂药理作用研究主要集中在中医药的优势领域：呼吸道炎症、消化系统、造血系统、凝血功能、抗炎、抗菌、止痛等，以中药配方颗粒居多优势胜于传统汤剂，但其在免疫调节方面的功效较弱；临床疗效是恒定药物是否发挥作用的最终判定形式，研究表明，中药配方颗粒与中药饮片的使用效果各有千秋不能简单定论，而部分中药配方颗粒使用效果劣于传统饮片成为医患使用顾虑的原因，无非在于传统煎煮中药的方法可促进药物成分的溶解及互相之间可能发生的化学反应，可增强药物疗效。
2.1.3 质量标准及标准制定研究
随着中药配方颗粒产业规模逐步壮大和试点工作的结束，国家正式颁布了196个品种的中药配方颗粒国家药品标准，涉及约1/3的常用中药材，并于2021年11月1日正式实施。各项团体标准也势如破竹，上海药品审评核查中心和上海医药行业协会共同出台的《中药配方颗粒生产通用规范》团体标准及中华中医药学会发布的《中药配方颗粒包装标准》团体标准，从中药配方颗粒源头及生产全过程着手，保障药品质量。
在质量标准的研究制定方面，专家学者们也对其有一定的理解，例如徐玉玲等认为形成的成熟标准应能对中药配方颗粒原药材及药材不同炮制品予以区别；林环玉等认为原药材、饮片、中间体及成品分别参照其对应相关技术要求制定，中间体标准可参照配方颗粒的标准制定，做到生产过程标准化，对原饮片、中间体、中药配方颗粒成品与“标准汤剂”及家庭煎煮“传统汤剂”进行对比研究, 使生产全过程量值转移有据可依。
2.1.4 制备工艺研究
中药配方颗粒的制备以中药汤剂为基础，根据不同品类制定特定的生产工艺规则流程。目前对中药配方颗粒制备工艺方面的研究，主要是对比不同工艺对其有效成分的影响，确定最佳工艺。满金辉对三七配方颗粒的制备融入了“中间体”理念，优化了三七配方颗粒的制备工艺；王杰等对丹皮和肉桂配方颗粒的不同制备工艺进行比较，研究不同工艺对其活性成分的影响以确定最佳工艺；顾永江探讨并优化了决明子配方颗粒的制备工艺。
2.2 国内市场现状
2001年颁布的《中药配方颗粒管理暂行规定》拉开中药配方颗粒试点企业的序幕，此后3年内相继诞生了6家国家级试点企业[江阴天江药业（2001）、广东一方药业（2001）、北京康仁堂药业（2002）、广东三九药业（2002）、四川新绿色药业（2002）、培力（南宁）药业（2004）]。2015年《中药配方颗粒管理办法（征求意见稿）》发布以后，河南、湖北、内蒙古、安徽、浙江、山东、江西、广东等多个省份出台文件备案批复中药配方颗粒省级试点企业，截至2021年初不完全统计，全国获得各类中药配方颗粒试点资质的企业60余家，其中6家国家级试点企业占据了中药饮片市场80%以上的市场份额，且2020年中药配方颗粒行业整体市场规模（按终端销售额）达255亿人民币，预测中药配方颗粒未来几年的市场规模持续走高，在2024年将翻一番，其未来的发展前景十分乐观。2021年《公告》的问世，也宣告了试点企业时代的结束，试点生产企业尤其以中国中药（江阴天江和广东一方）为首的国家级试点企业短期内将依旧是行业中的领军群体。
2.3 主要存在问题
2.3.1 各项标准及政策仍待完善
国家已出台部分品种中药配方颗粒标准，这无疑将有力促进其生产质量及行业的稳定发展，但较多品种的标准仍有待完善，各省虽积极制定省级配方颗粒标准但其执行范围受限，国家标准及其他相关标准的不完善是制约其发展的一大因素；国家已出台标准存在部分不足，具体表现在：对挥发性成分的控制，如香附配方颗粒标准对促进香附发挥作用的关键挥发性成分无含量要求，预期可能达不到传统汤剂的使用效果，个别品种含量限定范围过大，使得规范中药配方颗粒质量稳定均一的优势不能彰显；由于中药配方颗粒行业发展的复杂性和联动性，国家层面管理政策的制定和出台需要时间积累，新配方颗粒国标对中药配方颗粒生产的多个环节提出更加严格的标准和要求，药品成本或将上涨，医保、企业生产管理等相关政策的不完善也是制约行业发展的一大因素。
2.3.2 成品质量问题亟待解决
由于中药的特殊性及中药配方颗粒提取溶媒的局限性，中药配方颗粒在制备过程中如何与现代制药技术更好地融合，形成较优的成型工艺需不断探讨；笔者所在的课题组曾对桂枝传统汤剂及多个厂家配方颗粒汤剂进行比较研究，发现其代表性挥发性成分桂皮醛在配方颗粒汤剂中含量较低，且两者差距悬殊，如何协调中药配方颗粒与传统饮片共性和个性发展，合理解决含挥发性成分品种的质量问题，明确中药配方颗粒各项质量参数及实现快速质量评价还需要深入研究；部分中药配方颗粒和饮片对不同疾病的临床疗效不尽相同，成为医患使用中药配方颗粒最直接的顾虑，也是其推广应用途中的又一阻力；此外，在医院等医疗机构使用中药配方颗粒时，由于调配的复杂性导致的调剂质量问题直接影响患者用药质量，在医院中形成妥善的调剂模式和药事管理制度也刻不容缓。
3 中药配方颗粒“后试点时代”发展展望
3.1 深化中药配方颗粒汤剂与传统汤剂基础研究
由于中药配方颗粒和传统饮片的临床疗效各有优劣，学术争论一直存在，导致管理部门以及大众看法不一。针对中药配方颗粒汤剂和传统汤剂多大程度等效的问题，持续深入的基础性研究是保障用药安全有效的基础，无论是单味还是复方汤剂，均可考虑从可能产生差异的环节入手，缩减两者之间差异，在未来的基础研究中改良中药配方颗粒的生产工艺，提高转移率，尽可能充分提取饮片有效成分，考虑计算更加完善合理的不同批次间中药配方颗粒与饮片的动态折算比，使临床用药更加精准。此外，中药配方颗粒缺少共同煎煮的过程，尽可能明确何种药材共煎时可能发生明显变化，以及所产生的变化是否影响药物的有效成分含量及整体治疗效果，还需继续深入探索研究，通过科学证据指导临床决策，以进一步提升公众认可度，保障中药配方颗粒对人民健康事业的积极作用，发挥其在中医临床的用药体系中的独特作用。
3.2 完善与细化中药配方颗粒国家药品标准及相关过程规范
随着国家结束中药配方颗粒生产试点，国家药品监督管理局就中药配方颗粒质量标准做了相应的统一，已发布了196个品种的中药配方颗粒国家标准，但是196个品种之外的中药配方颗粒品种目前尚无国家标准，省级中药配方颗粒标准制定工作急需提上日程，以形成完善的中药配方颗粒药品标准目录。此外，从过程环节着手，建立“中药材-饮片-中药配方颗粒”完整的过程标准体系是保障中药配方颗粒质量的不二法门：①强化源头中药材质量标准，引导中药配方颗粒生产企业加强中药材产地GAP基地建设和管理，从源头管控中药材种质、种植、产地加工及产区环境, 实现规模化、规范化种植, 细化贵细、矿物等特殊类别中药材的加工处理标准，保障中药材质量一致性和稳定性；②把握饮片炮制质量规范，合理运用炮制这项国家保密技术，发挥炮制工艺的最大效用；③推行《中药配方颗粒包装规范》团体标准，对现市场上流通的单剂量装和多剂量装配方颗粒包装进行规范，促进智能化调剂设备的应用，提高配方颗粒的调剂效率、准确度及缩短病人候药时间，从而促进行业的整体发展。
3.3 挖掘传承与开放创新中药配方颗粒质量研究方法
最新的《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》中明确指出中药配方颗粒以水为溶媒加热提取，然而古法煎药溶剂分为水、酒、苦酒、蜜等多种，不同溶剂功用不同，这种传统煎煮方法的遗失应引起重视，在各项规范日渐优化完善的将来，应充分挖掘传承古代中医药文化宝库中的精华，考虑将《中药经典名方目录(第一批)》中常用经典名方开发成“中药复方颗粒”，在复方颗粒基础上临证加减单味“中药配方颗粒”建立丰富的复方/配方中药颗粒剂品类目录。此外，在制备中药配方颗粒时，特殊中药材在煎煮中需严格遵守“先煎、后下、武火、文火”等煎煮原则，对成品的成分鉴定和含量测定，善用现代化分析检测技术，将已在食品、药品领域（中药产地、储藏年限以及炮制工艺等方面）运用的电子舌、电子鼻等仿生技术，进一步优化融合，采用多智能感官信息融合技术对中药配方颗粒性味物质基础快速准确辨识，将成为一种现代化分析新方法。
3.4 改革创新中药配方颗粒多企业混合调剂模式
中药配方颗粒作为新兴产业，早期受发展规模、药房场地等限制，医疗机构只能选择配方颗粒生产企业独家供应全品种颗粒的模式调配药品，在国家政策支持配方颗粒企业发展的时代里，多企业混合共建配方颗粒药房的供药模式的推广应用将成为一种趋势。对不同企业优势品种和优势价格作遴选，从中“优中选优”，让质优的中药配方颗粒真正做到物尽其用。通过对中药配方颗粒国家药品标准及包装、调剂等细节规范统一布局控制，并加强专业调剂人员的培养，以实现混合供药调剂模式的正常运行。在此供药模式下，医疗机构在调配配方颗粒时将减少常用品种的断药率，减少患者对不同企业产品差异产生的疑问，提高医院整体调剂和服务质量。同时，《公告》中明确标示中药配方颗粒不得在医疗机构以外销售，中药配方颗粒生产企业进入医疗机构的竞争将更加激烈，多企业供应模式将在一定程度上减少或避免企业垄断等不良市场营销竞争方式对患者利益造成的侵害。
3.5 打造中药配方颗粒“问诊-拿药”智能服务一体化
近年来，“互联网中医医院”的兴起推动了中医药便民服务进程，中药配方颗粒作为拥有独立包装的药品，产业化程度高、运输便捷等优势都将其贴上适用于智能化便民服务的标签，“网络问诊-下单-发药-邮寄到家”的互联网在线看病方式将充分发挥中药配方颗粒运输优势，并一定程度缓解抗疫常态化下患者看病难的问题。随着国内中医药改革大潮不断向前推进，已有近4000家医院使用散装颗粒智能化机器进行调配，极大解放了人工，中药调剂半自动化国内市场已打通，袋装配方颗粒自动化中药房在部分医院已经投入使用，同时激发中药配方颗粒自动发药机控制系统等的研发。正值《中医药发展战略规划纲要2016—2030年》实施期间，建立中医药现代化体系的重要时期，智能化系统和装置推进配方颗粒产业高质量发展是未来主流趋势，虽然目前自动化程度还不高，但在多学科渗透通达的今天，实现更高级别智能化便民服务指日可待。
3.6 强化与健全中药配方颗粒应急功能及临床评价体系
中药配方颗粒在防疫抗疫应急时中流砥柱作用全社会都有目共睹，中药配方颗粒的大量使用及中药配方颗粒流动应急智能调剂车的应用，充分体现了传统中医药与现代科技的碰撞融合，展现了中医药在突发性公共卫生事件中的担当，一定程度宣扬了传统中医药文化，推进中医药现代化与国际化进程。在疫情中获得的大量且宝贵的中药配方颗粒临床数据，应充分利用加以整理分析，并逐步建立完善中药配方颗粒临床数据库，健全不同生产企业及品种批次间不良反应的收集与应对措施，对中药配方颗粒临床使用的安全性、有效性进行科学、客观的评价，将有利于提高中药配方颗粒的市场认可度，促进中药配方颗粒行业的长远发展。
3.7 完善中药配方颗粒监管体制机制
随着中药配方颗粒国家药品标准的出台，中药配方颗粒在质量控制方面逐渐“有尺可量，有度可依”。管理部门应加强对生产企业和医疗机构的监管，对符合准入条件的生产企业，加大定期抽检深度和宽度，以国标、省标为基础，敦促企业及时提升工艺，适当调整饮片与中药配方颗粒当量比，控制在企业大生产时因实际与包装浓缩比不符而出现的质量混乱现象等，落实企业主体责任，完善政府多部门协同监管机制，保障市场上中药配方颗粒质量真正稳定，标准真正有用。作为国家药品标准的补充信息，也是监管部门对企业和医疗机构执行监管的依据，加快省级药品标准的制定与出台及形成省级间标准互认联盟，对规范市场和建立监管制度有重要意义。此外，企业监管制度的落实对未来可能实现的中药配方颗粒“集采”计划中的“健康招标”工作的促进作用也不可小觑，确保企业药品价优同时质量过关，保障用药安全。
4 小结
随着科技的创新发展，中药的用药形式在慢慢发生改变，中药配方颗粒的发展见证着中医药现代化的发展进程。中药配方颗粒能迅速地占据一定市场并保持乐观的发展前景，除了它与传统中医药理念结合并融入现代技术，使用便捷等优势刷新了大众对传统中药用药形式的认知，还因为国家明确的纳入医保导向、开放的企业行业准入条件等政策的大力支持。中药配方颗粒的发展推动了中药产业结构升级与进步，为中药进军国际市场打下了良好的基础。尽管中药配方颗粒在与传统饮片/汤剂一致性、质量标准全面性、生产质量差异性等方面还存在一些不足，但随着不断深入地开展基础性研究和顶层设计研究，对中药配方颗粒的认识会不断提高，相信安全有效且质量稳定可控的中药配方颗粒产品将在以后的社会发展中更好服务大众。
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